Crítica científica al proceso de regulación de la evaluación de riesgo de los OGM y plaguicidas

Existe un intenso debate sobre si el glifosato puede inhibir la vía del shikimato de los microorganismos gastrointestinales, con posibles implicaciones para la salud. Objetivos: Probamos si el glifosato o su fórmula herbicida representativa de la UE, Roundup MON 52276, afecta el microbioma intestinal de la rata. Métodos: Combinamos la metagenómica shotgun del microbioma cecal con la metabolómica del suero y el ciego para evaluar los efectos del glifosato [0.5, 50, 175 mg/kg peso corporal por día] o MON 52276 a las mismas dosis equivalentes de glifosato, en una prueba de toxicidad de 90 días en ratas. Resultados: El tratamiento con glifosato y MON 52276 dio como resultado la acumulación cecal de ácido shikímico y ácido 3-deshidroshikímico, lo que sugiere la inhibición de la 5-enolpiruvilshikimato-3-fosfato sintasa de la vía del shikimato en el microbioma intestinal. Cisteinilglicina, γ-glutamilglutamina, y los niveles de valilglicina se elevaron en el microbioma cecal después de los tratamientos con glifosato y MON 52276. Los metabolitos alterados del ciego no se expresaron diferencialmente en suero, lo que sugiere que el impacto del glifosato y MON 52276 en el metabolismo microbiano intestinal tuvo consecuencias limitadas en la bioquímica fisiológica. Los metabolitos séricos expresados ​diferencialmente con el tratamiento con glifosato se asociaron con el metabolismo de nicotinamida, aminoácidos de cadena ramificada, metionina, cisteína y taurina, lo que indica una respuesta al estrés oxidativo. MON 52276 tuvo efectos similares, pero más pronunciados, que el glifosato sobre el metaboloma sérico. La metagenómica por shotgun del ciego mostró que el tratamiento con glifosato y MON 52276 resultó en niveles más altos de Eggerthella spp., Shinella zoogleoides, Acinetobacter johnsonii y Akkermansia muciniphila. Shinella zoogleoides fue mayor solo con la exposición a MON 52276. Los ensayos de cultivo in vitro con cepas de Lacticaseibacillus rhamnosus mostraron que Roundup GT plus inhibía el crecimiento a concentraciones en las que MON 52276 y glifosato no tenían ningún efecto. Discusión: Nuestro estudio destaca el poder de los enfoques multiómicos para investigar los efectos tóxicos de los pesticidas. El enfoque multiómico reveló que el glifosato y el MON 52276 inhibían la vía del shikimato en el microbioma intestinal de la rata. Nuestros hallazgos podrían usarse para desarrollar biomarcadores para estudios epidemiológicos destinados a evaluar los efectos de los herbicidas de glifosato en humanos.

There is intense debate on whether glyphosate can inhibit the shikimate pathway of gastrointestinal microorganisms, with potential health implications. Objectives: We tested whether glyphosate or its representative EU herbicide formulation Roundup MON 52276 affects the rat gut microbiome. Methods: We combined cecal microbiome shotgun metagenomics with serum and cecum metabolomics to assess the effects of glyphosate [0.5, 50, 175 mg/kg body weight (BW) per day 175mg/kg body weight (BW) per day] or MON 52276 at the same glyphosate-equivalent doses, in a 90-d toxicity test in rats. Results: Glyphosate and MON 52276 treatment resulted in ceca accumulation of shikimic acid and 3-dehydroshikimic acid, suggesting inhibition of 5-enolpyruvylshikimate-3-phosphate synthase of the shikimate pathway in the gut microbiome. Cysteinylglycine, γ-glutamylglutamineγ-glutamylglutamine, and valylglycine levels were elevated in the cecal microbiome following glyphosate and MON 52276 treatments. Altered cecum metabolites were not differentially expressed in serum, suggesting that the glyphosate and MON 52276 impact on gut microbial metabolism had limited consequences on physiological biochemistry. Serum metabolites differentially expressed with glyphosate treatment were associated with nicotinamide, branched-chain amino acid, methionine, cysteine, and taurine metabolism, indicative of a response to oxidative stress. MON 52276 had similar, but more pronounced, effects than glyphosate on the serum metabolome. Shotgun metagenomics of the cecum showed that treatment with glyphosate and MON 52276 resulted in higher levels of Eggerthella spp., Shinella zoogleoides, Acinetobacter johnsonii, and Akkermansia muciniphila. Shinella zoogleoides was higher only with MON 52276 exposure. In vitro culture assays with Lacticaseibacillus rhamnosus strains showed that Roundup GT plus inhibited growth at concentrations at which MON 52276 and glyphosate had no effect. Discussion: Our study highlights the power of multi-omics approaches to investigate the toxic effects of pesticides. Multi-omics revealed that glyphosate and MON 52276 inhibited the shikimate pathway in the rat gut microbiome. Our findings could be used to develop biomarkers for epidemiological studies aimed at evaluating the effects of glyphosate herbicides on humans.

Usando documentos de una demanda presentada contra la empresa de biotecnología y productos químicos agrícolas Monsanto (ahora Bayer), documentamos los esfuerzos de una empresa privada para distorsionar el proceso científico de revisión por pares a través de la escritura fantasma, para orquestar campañas para retractar artículos de revistas e influir en las decisiones editoriales. El objetivo aparente de la empresa era manipular el proceso regulatorio para poder seguir vendiendo un producto que, según la propia investigación de la empresa, podría ser peligroso. El impacto a largo plazo ha sido amenazar la integridad de la revisión científica por pares y la confianza pública en la ciencia. Los hallazgos tienen implicaciones para las colaboraciones de investigación público-privadas, la validez de la investigación científica privada, las políticas de las revistas científicas sobre la divulgación de conflictos de intereses y las políticas que rigen el papel de la ciencia privada en la supervisión regulatoria.

Using documents from a lawsuit filed against the agricultural chemical and biotechnology firm Monsanto (now Bayer), we document a private firm's efforts to distort the scientific peer-review process through ghostwriting, to orchestrate campaigns to retract journal articles, and to influence editorial decisions. The firm's apparent goal was to manipulate the regulatory process so that it could continue selling a product that the firm's own research indicated might be dangerous. The long-term impact has been to threaten the integrity of scientific peer review and public trust in science. The findings have implications for public-private research collaborations, the validity of private-science research, scientific journal policies on conflict-of-interest disclosures, and policies governing the role of private science in regulatory oversight.

Las biotecnologías en la agricultura y la alimentación están cada vez más gobernadas por actores estatales y no estatales. En este artículo, exploramos las tensiones y controversias emergentes en los Estados Unidos sobre cómo deben gobernarse las tecnologías de edición de genes en la agricultura y la alimentación y por quién. Este artículo está enmarcado teóricamente en la literatura que examina las políticas de gobernanza estatal y no estatal de los sectores agroalimentario y biotecnológico. Nos basamos en entrevistas semiestructuradas con 45 actores clave en los Estados Unidos, incluidos representantes de agencias reguladoras, grupos de productos básicos, organizaciones no gubernamentales (ONG) ambientales y de consumidores, la industria alimentaria y de biotecnología, y científicos. En contraste con los supuestos de que los grupos de productos básicos y los actores de la industria compartirían una preferencia por una regulación limitada o autorregulada, encontramos crecientes contestaciones, y algunos piden formas novedosas de supervisión regulatoria. Nuestros hallazgos revelan nuevas tensiones, fracturas y realineamientos entre los actores del gobierno, la industria y las ONG sobre la gobernanza de la edición de genes. Estas tensiones y realineamientos reflejan y responden a las demandas de una mayor participación del público y una mayor transparencia en la gobernanza de las biotecnologías en la agricultura y la alimentación. Argumentamos que estas tensiones y realineamientos emergentes entre actores estatales y no estatales reflejan los esfuerzos de estos actores para incorporar lecciones de la lucha por el etiquetado de organismos genéticamente modificados mientras buscan (re)configurar la gobernanza de la edición de genes de una manera que refleje sus intereses. .

Biotechnologies in agriculture and food are increasingly governed by both state and nonstate actors. In this article, we explore emerging tensions and contestations in the United States over how gene-editing technologies in agriculture and food should be governed and by whom. This article is framed theoretically by the literatures examining the politics of state and nonstate governance of the agrifood and biotechnology sectors. We draw on semistructured interviews with 45 key actors in the United States, including representatives of regulatory agencies, commodity groups, consumer and environmental nongovernmental organizations (NGOs), biotechnology and food industry, and scientists. In contrast to assumptions that commodity group and industry actors would share a preference for limited or self-regulation, we find growing contestations, with some calling for novel forms of regulatory oversight. Our findings reveal new tensions, fractures, and realignments between and among government, industry, and NGOs actors over gene-editing governance. These tensions and realignments reflect and respond to demands for broader engagement of publics and greater transparency in the governance of biotechnologies in agriculture and food. We argue that these emerging tensions and realignments between and among state and nonstate actors reflect efforts by these actors to incorporate lessons from the genetically modified organism labeling fight as they seek to (re)shape the governance of gene editing in a manner that reflects their interests.

Surgen nuevos desafíos en la evaluación de riesgos cuando las plantas modificadas genéticamente (GE) pueden persistir y propagarse en el medio ambiente, así como producir descendencia viable. Los efectos de próxima generación pueden verse influenciados por antecedentes genéticos heterogéneos y pueden desencadenarse efectos inesperados en interacción con las condiciones ambientales. En consecuencia, las características biológicas de los eventos originales no pueden considerarse suficientes para concluir sobre los peligros que pueden surgir en las generaciones siguientes. Los peligros potenciales identificados por la Autoridad Europea de Seguridad Alimentaria (EFSA) incluyen la exacerbación de los problemas de malezas, el desplazamiento e incluso la extinción de especies de plantas nativas. Sin embargo, existen motivos de preocupación que podrían escapar a la evaluación de riesgos ambientales (ERA) porque la EFSA solo tiene en cuenta las características de los eventos originales, dejando de lado los efectos de próxima generación no deseados o inesperados que surgen de la propagación espontánea y el flujo de genes. A partir de nuestra revisión de las publicaciones disponibles y el análisis de la evaluación de riesgos tal como se realizó, concluimos que la evaluación de riesgos de los organismos GM capaces de persistir y propagarse espontáneamente en el medio ambiente en realidad adolece de un alto grado de complejidad espacio-temporal que genera muchas incertidumbres. Para hacer frente a este problema, recomendamos establecer 'criterios de corte' en la evaluación de riesgos que incluyan límites fácticos de conocimiento. Se propone que estos criterios se apliquen en un paso específico dentro de la evaluación de riesgos, es decir, 'controlabilidad espacio-temporal' que utiliza características biológicas bien definidas para delinear algunos de los límites entre lo conocido y lo desconocido.

New challenges arise in risk assessment when genetically engineered (GE) plants can persist and propagate in the environment as well as produce viable offspring. Next generation effects can be influenced by heterogeneous genetic backgrounds and unexpected effects can be triggered in interaction with environmental conditions. Consequently, the biological characteristics of the original events cannot be regarded as sufficient to conclude on hazards that may emerge in following generations. Potential hazards identified by the European Food Safety Authority (EFSA) include exacerbating weed problems, displacement and even extinction of native plant species. However, there are reasons for concern that might escape the environmental risk assessment (ERA) because EFSA only takes into account the characteristics of the original events, leaving aside unintended or unexpected next generation effects emerging from spontaneous propagation and gene flow. From our review of the publications available and the analysis of risk assessment as performed, we conclude that the risk assessment of GE organisms able to persist and spontaneously propagate in the environment actually suffers from a high degree of spatio-temporal complexity causing many uncertainties. To deal with this problem, we recommend establishing ‘cut-off criteria’ in risk assessment that include factual limits of knowledge. It is proposed that these criteria are applied in a specific step within risk assessment, i.e. ‘spatio-temporal controllability’ that uses well-defined biological characteristics to delineate some of the boundaries between known and unknowns. This additional step in risk assessment will foster robustness in the process and can substantially benefit the reliability and overall conclusiveness of risk assessment and decision-making on potential releases.

Las técnicas de edición del genoma, especialmente la tecnología CRISPR/Cas, aumentan las posibilidades y la velocidad de alteración del material genético en los organismos. La llamada edición del genoma se usa cada vez más para lograr rasgos novedosos y/o combinaciones genéticas relevantes para la agricultura tanto en plantas como en animales, aunque predominantemente como estudios de prueba de concepto, con el cultivo o la cría comercial hasta ahora limitado a los EE. UU. y Canadá. Sin embargo, existen numerosos informes de efectos no deseados, como efectos fuera del objetivo, efectos no deseados en el objetivo y otras consecuencias no deseadas que surgen de la edición del genoma, resumidas bajo el término irregularidades genómicas. A pesar de esto, la búsqueda de irregularidades genómicas está lejos de ser rutinaria en estos estudios y los protocolos varían ampliamente, particularmente para los efectos fuera del objetivo. lo que lleva a diferencias en la eficacia de la detección de efectos fuera del objetivo. Aquí, describimos la gama de efectos no deseados específicos asociados con la edición del genoma. Examinamos las considerables posibilidades de cambiar el genoma de plantas y animales con la edición del genoma SDN-1 y SDN-2 (es decir, sin la inserción de genes que confieren el rasgo nuevo) y mostramos que las técnicas de edición del genoma pueden producir un amplio espectro de nuevos rasgos que, hasta el momento, no eran posibles de obtener utilizando técnicas de mejoramiento convencionales. Consideramos que la actual guía de evaluación de riesgos de la UE para OGM requiere una revisión y ampliación para capturar todas las posibles irregularidades genómicas que surgen de la edición del genoma y sugerir herramientas adicionales para ayudar a la evaluación de riesgos de plantas y animales editados genomicamente para el medio ambiente, alimentos y piensos para animales en la Unión Europea.

Genome editing techniques, especially the CRISPR/Cas technology, increase the possibilities and the speed of altering genetic material in organisms. So-called genome editing is increasingly being used to achieve agriculturally relevant novel traits and/or genetic combinations in both plants and animals, although predominantly as proof of concept studies, with commercial growing or rearing so far limited to the U.S. and Canada. However, there are numerous reports of unintended effects such as off-target effects, unintended on-target effects and other unintended consequences arising from genome editing, summarised under the term genomic irregularities. Despite this, the searching for genomic irregularities is far from routine in these studies and protocols vary widely, particularly for off-target effects, leading to differences in the efficacy of detection of off-target effects. Here, we describe the range of specific unintended effects associated with genome editing. We examine the considerable possibilities to change the genome of plants and animals with SDN-1 and SDN-2 genome editing (i.e. without the insertion of genes conferring the novel trait) and show that genome editing techniques are able to produce a broad spectrum of novel traits that, thus far, were not possible to be obtained using conventional breeding techniques. We consider that the current EU risk assessment guidance for GMOs requires revision and broadening to capture all potential genomic irregularities arising from genome editing and suggest additional tools to assist the risk assessment of genome-edited plants and animals for the environment and food/animal feed in the EU.

El desarrollo y aplicación de tecnologías CRISPR para la modificación del genoma se están expandiendo con rapidez. Avances en este campo describen nuevos componentes CRISPR que son estratégicamente diseñados para mejorar la precisión y confiabilidad de la edición CRISPR dentro de la secuencia genómica. La modificación del genoma mediante rupturas del genoma que son dirigidas y mediadas por componentes CRISPR aprovechan mecanismos celulares para la reparación como la reparación directa por homología (HDR) para incorporar ediciones genómicas con mayor precisión. Resultados. En este informe, describimos la ganancia de metilación en ubicaciones de islas CpG típicamente hipometiladas (CGI) afectadas por la incorporación de ADN del donador mediada por CRISPR a través de mecanismos de reparación directa por homología. Con los patrones de metilación de las islas CpG utilizando la secuenciación completa del genoma utilizando bisulfito, estas interrupciones de metilación de CGI trazan la inserción de ADN del donante durante la edición genómica. Estas inserciones mediadas por recombinación dirigida por homología interrumpen el patrón de metilación generacional del CGI editado dentro de las células y su linaje celular dentro de la cepa animal, persistiendo a lo largo de generaciones. Nuestro enfoque describe un flujo de trabajo basado en estadística para indicar las ubicaciones de CGI modificados y proveen un mecanismo para evaluar la modificación directa del metiloma de CGI afectadas a nivel de CpG. Conclusiones. Con los avances en la tecnología de modificación del genoma surge la necesidad de detectar el nivel y la persistencia de los cambios en la metilación que las modificaciones de la secuencia genómica imponen sobre el metiloma editado colateralmente. Cualquier modificación del metiloma de células somáticas o de línea germinal, podrían tener implicaciones sobre los mecanismos de regulación génica gobernados por patrones de metilación de las regiones CGI en la aplicación de ediciones terapéuticas de regiones genómicas reguladas de forma más sensible. El método descrito localiza la modificación dirigida del epigenoma que persiste durante generaciones. Si bien esta observancia requiere observaciones moleculares de apoyo, como cambios directos en la secuencia o en la expresión genética, la observación de la modificación epigenética proporciona un indicador de que las ediciones genómicas intencionalmente dirigidas pueden conducir a cambios epigenómicos colaterales no intencionales posteriores a la modificación con persistencia generacional.

The development and application of CRISPR technologies for the modification of the genome are rapidly expanding. Advances in the field describe new CRISPR components that are strategically engineered to improve the precision and reliability of CRISPR editing within the genome sequence. Genome modification using induced genome breaks that are targeted and mediated by CRISPR components leverage cellular mechanisms for repair like homology directed repair (HDR) to incorporate genomic edits with increased precision. In this report, we describe the gain of methylation at typically hypomethylated CpG island (CGI) locations affected by the CRISPR-mediated incorporation of donor DNA using HDR mechanisms. With characterization of CpG methylation patterns using whole genome bisulfite sequencing, these CGI methylation disruptions trace the insertion of the donor DNA during the genomic edit. These insertions mediated by homology-directed recombination disrupt the generational methylation pattern stability of the edited CGI within the cells and their cellular lineage within the animal strain, persisting across generations. Our approach describes a statistically based workflow for indicating locations of modified CGIs and provides a mechanism for evaluating the directed modification of the methylome of the affected CGI at the CpG-level. With advances in genome modification technology comes the need to detect the level and persistence of methylation change that modifications to the genomic sequence impose upon the collaterally edited methylome. Any modification of the methylome of somatic or germline cells could have implications for gene regulation mechanisms governed by the methylation patterns of CGI regions in the application of therapeutic edits of more sensitively regulated genomic regions. The method described here locates the directed modification of the mouse epigenome that persists over generations. While this observance would require supporting molecular observations such as direct sequence changes or gene expression changes, the observation of epigenetic modification provides an indicator that intentionally directed genomic edits can lead to collateral, unintentional epigenomic changes post modification with generational persistence.

La regulación de los pesticidas en la Unión Europea (UE) se basa en una red de leyes estrictas (legislación y actos de implementación) y leyes indicativas (documentos de orientación y prácticas administrativas y científicas no vinculantes legalmente). Tanto las leyes estrictas como las blandas rigen la forma en que se realizan las evaluaciones de riesgos, pero a estas últimas se les deja un papel importante. La regulación europea sobre pesticidas es una de las más estrictas del mundo. Sus objetivos declarados son garantizar una evaluación independiente, objetiva y transparente de los plaguicidas y lograr un alto nivel de protección de la salud y el medio ambiente. Sin embargo, cada vez hay más pruebas que demuestran que los pesticidas que han pasado por este proceso y están autorizados para su uso pueden dañar a los seres humanos, los animales y el medio ambiente. Los autores del presente artículo, expertos en toxicología, derecho y políticas, identificaron deficiencias en el proceso de autorización, centrándose en la evaluación de la UE de la sustancia activa del pesticida glifosato. Las deficiencias consisten principalmente en la falta de implementación de leyes duras o blandas. Pero en algunos casos la propia ley es responsable, ya que algunas disposiciones sólo pueden no lograr sus objetivos. Se proponen formas de mejorar el sistema, que requieren cambios en las leyes estrictas y blandas, así como en las prácticas administrativas y científicas.

The regulation of pesticides in the European Union (EU) relies on a network of hard law (legislation and implementing acts) and soft law (non-legally binding guidance documents and administrative and scientific practices). Both hard and soft laws govern how risk assessments are conducted, but a significant role is left to the latter. Europe’s pesticide regulation is one of the most stringent in the world. Its stated objectives are to ensure an independent, objective and transparent assessment of pesticides and achieve a high level of protection for health and environment. However, a growing body of evidence shows that pesticides that have passed through this process and are authorised for use may harm humans, animals and the environment. The authors of the current paper – experts in toxicology, law and policy – identified shortcomings in the authorisation process, focusing on the EU assessment of the pesticide active substance glyphosate. The shortcomings mostly consist of failures to implement the hard or soft laws. But in some instances the law itself is responsible, as some provisions can only fail to achieve its objectives. Ways to improve the system are proposed, requiring changes in hard and soft laws as well as in administrative and scientific practices.

El desarrollo de nuevas técnicas de modificación genética (nGM), también denominadas “nuevas técnicas (de mejoramiento)” en otras fuentes, ha suscitado discusiones en todo el mundo con respecto a su regulación. Los diferentes marcos regulatorios existentes para los organismos genéticamente modificados (OGM) cubren los nGM en diversos grados. La cobertura de los nGM depende principalmente del disparador regulatorio. En general, se pueden distinguir dos sistemas de activación diferentes, teniendo en cuenta el proceso aplicado durante el desarrollo o las características del producto resultante. Una pregunta clave es si los marcos regulatorios, ya sea basados ​​en activadores orientados al proceso o al producto, son más ventajosos para la regulación de las aplicaciones de nGM. Analizamos los marcos regulatorios para OGM de diferentes países que cubren ambos sistemas desencadenantes con un enfoque en su aplicabilidad a las plantas desarrolladas por varios nGM. El estudio se basa en un análisis de la literatura y entrevistas cualitativas con expertos en regulación y evaluadores de riesgo de OGM en los respectivos países. Los principios aplicados de la evaluación de riesgos son muy similares en todos los países investigados, independientemente del desencadenante aplicado para la regulación. Aunque el disparador regulatorio está orientado al proceso o al producto, ambos sistemas de disparadores muestran características del otro respectivo en la práctica. Además, nuestro análisis muestra que ambos sistemas de activación tienen una serie de ventajas y desventajas genéricas, pero ninguno de los sistemas puede considerarse superior a nivel general. Más decisivo para la regulación de organismos o productos, especialmente las aplicaciones de nGM, son los criterios variables y las excepciones utilizadas para implementar los disparadores en los diferentes marcos regulatorios. Hay discusiones y consultas en algunos países sobre si son necesarios cambios en la legislación para establecer el nivel deseado de regulación de los nGM. Identificamos cinco estrategias para los países que desean regular las aplicaciones de nGM para la bioseguridad, que van desde la aplicación de los marcos de bioseguridad existentes sin modificaciones adicionales hasta el establecimiento de una nueva legislación independiente. Debido a los diversos grados de regulación de nGM, supuestamente no se logrará la armonización internacional en un futuro cercano. En el contexto del comercio internacional, la transparencia del estado regulatorio de los productos nGM individuales es un tema crucial.

The development of new genetic modification techniques (nGMs), also referred to as “new (breeding) techniques” in other sources, has raised worldwide discussions regarding their regulation. Different existing regulatory frameworks for genetically modified organisms (GMO) cover nGMs to varying degrees. Coverage of nGMs depends mostly on the regulatory trigger. In general two different trigger systems can be distinguished, taking into account either the process applied during development or the characteristics of the resulting product. A key question is whether regulatory frameworks either based on process- or product-oriented triggers are more advantageous for the regulation of nGM applications. We analyzed regulatory frameworks for GMO from different countries covering both trigger systems with a focus on their applicability to plants developed by various nGMs. The study is based on a literature analysis and qualitative interviews with regulatory experts and risk assessors of GMO in the respective countries. The applied principles of risk assessment are very similar in all investigated countries independent of the applied trigger for regulation. Even though the regulatory trigger is either process- or product-oriented, both triggers systems show features of the respective other in practice. In addition our analysis shows that both trigger systems have a number of generic advantages and disadvantages, but neither system can be regarded as superior at a general level. More decisive for the regulation of organisms or products, especially nGM applications, are the variable criteria and exceptions used to implement the triggers in the different regulatory frameworks. There are discussions and consultations in some countries about whether changes in legislation are necessary to establish a desired level of regulation of nGMs. We identified five strategies for countries that desire to regulate nGM applications for biosafety–ranging from applying existing biosafety frameworks without further amendments to establishing new stand-alone legislation. Due to varying degrees of nGM regulation, international harmonization will supposedly not be achieved in the near future. In the context of international trade, transparency of the regulatory status of individual nGM products is a crucial issue. We therefore propose to introduce an international public registry listing all biotechnology products commercially used in agriculture.

La cuestión de si las nuevas técnicas de modificación genética (nGM) en el desarrollo de las plantas pueden tener efectos negativos no despreciables para el medio ambiente y/o la salud es importante para la discusión sobre su regulación. Sin embargo, el conocimiento actual para abordar este problema es limitado para la mayoría de los nGM, particularmente para los nGM desarrollados recientemente, como la edición del genoma y sus variaciones emergentes, por ejemplo, la edición de base. Esto genera incertidumbres con respecto al estado de riesgo/seguridad de las plantas que se desarrollan con una amplia gama de diferentes nGM, especialmente la edición del genoma, y otros nGM como la cisgénesis, el transjerto, la inducción de haploides o la reproducción inversa. Se realizó una encuesta de literatura para identificar plantas desarrolladas por nGM que sean relevantes para el uso agrícola futuro. Estas plantas nGM se analizaron en busca de peligros asociados (i) con sus rasgos desarrollados y su uso o (ii) con cambios no deseados resultantes de los nGM u otros métodos aplicados durante el mejoramiento. Es probable que varios rasgos se vuelvan particularmente relevantes en el futuro para las plantas nGM, a saber, la resistencia a los herbicidas (HR), la resistencia a diferentes patógenos de las plantas, así como la modificación de la composición, morfología, aptitud (por ejemplo, mayor resistencia al frío/heladas, sequía o salinidad), o características reproductivas modificadas. Algunas características, como la resistencia a ciertos herbicidas, ya se conocen de los cultivos GM existentes y sus evaluaciones anteriores identificaron problemas y/o riesgos, como el desarrollo de malezas resistentes a los herbicidas. Otros rasgos en las plantas nGM son nuevos; lo que significa que no están presentes en las plantas agrícolas cultivadas actualmente con un historial de uso seguro, y sus mecanismos fisiológicos subyacentes aún no están suficientemente dilucidados. Las características de algunas aplicaciones de edición del genoma, por ejemplo, la pequeña extensión del cambio de secuencia genómica y su mayor eficiencia de orientación, es decir, la precisión, no pueden considerarse una indicación de seguridad per se, especialmente en relación con los nuevos rasgos creados por dichas modificaciones. Todos los nGM considerados aquí pueden provocar cambios no deseados de diferentes tipos y frecuencias. Sin embargo, el rápido desarrollo de plantas nGM puede comprometer la detección y eliminación de efectos no deseados. Por lo tanto, se debe realizar una evaluación de riesgos previa a la comercialización específica del caso para las plantas nGM, incluida una caracterización molecular apropiada para identificar cambios no deseados y/o confirmar la ausencia de secuencias transgénicas no deseadas.

The question whether new genetic modification techniques (nGM) in plant development might result in non-negligible negative effects for the environment and/or health is significant for the discussion concerning their regulation. However, current knowledge to address this issue is limited for most nGMs, particularly for recently developed nGMs, like genome editing, and their newly emerging variations, e.g., base editing. This leads to uncertainties regarding the risk/safety-status of plants which are developed with a broad range of different nGMs, especially genome editing, and other nGMs such as cisgenesis, transgrafting, haploid induction or reverse breeding. A literature survey was conducted to identify plants developed by nGMs which are relevant for future agricultural use. Such nGM plants were analyzed for hazards associated either (i) with their developed traits and their use or (ii) with unintended changes resulting from the nGMs or other methods applied during breeding. Several traits are likely to become particularly relevant in the future for nGM plants, namely herbicide resistance (HR), resistance to different plant pathogens as well as modified composition, morphology, fitness (e.g., increased resistance to cold/frost, drought, or salinity) or modified reproductive characteristics. Some traits such as resistance to certain herbicides are already known from existing GM crops and their previous assessments identified issues of concern and/or risks, such as the development of herbicide resistant weeds. Other traits in nGM plants are novel; meaning they are not present in agricultural plants currently cultivated with a history of safe use, and their underlying physiological mechanisms are not yet sufficiently elucidated. Characteristics of some genome editing applications, e.g., the small extent of genomic sequence change and their higher targeting efficiency, i.e., precision, cannot be considered an indication of safety per se, especially in relation to novel traits created by such modifications. All nGMs considered here can result in unintended changes of different types and frequencies. However, the rapid development of nGM plants can compromise the detection and elimination of unintended effects. Thus, a case-specific premarket risk assessment should be conducted for nGM plants, including an appropriate molecular characterization to identify unintended changes and/or confirm the absence of unwanted transgenic sequences.

La EPA de EE. UU. considera que el glifosato "no es probable que sea cancerígeno para los humanos". La Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer (IARC) ha clasificado el glifosato como “probablemente cancerígeno para los humanos (Grupo 2A)”. La EPA afirma que no hay pruebas convincentes de que "el glifosato induzca mutaciones in vivo por vía oral". La IARC concluye que hay "pruebas sólidas" de que la exposición al glifosato es genotóxica a través de al menos dos mecanismos que se sabe que están asociados con carcinógenos humanos (daño en el ADN, estrés oxidativo). ¿Por qué y cómo la EPA y la IARC llegaron a conclusiones tan diferentes? Resultados. La EPA citó un total de 52 ensayos de genotoxicidad realizados por los registrantes en su evaluación de glifosato técnico de 2016, y otros 52 ensayos aparecieron en la literatura pública. De estos, un ensayo regulatorio (2%) y 35 ensayos publicados (67%) reportaron evidencia positiva de una respuesta genotóxica. En el caso de los herbicidas formulados a base de glifosato (GBH), la EPA citó 43 ensayos regulatorios, además de 65 ensayos publicados en revistas revisadas por pares. De estos, ninguno de los ensayos reglamentarios y 49 publicados (75 %) informaron evidencia de una respuesta genotóxica después de la exposición a un GBH. IARC consideró un total de 118 ensayos de genotoxicidad en seis tablas centrales sobre glifosato técnico, GBH y ácido aminometilfosfónico (AMPA), el metabolito principal del glifosato. El análisis de la EPA abarcó 51 de estos 118 ensayos (43%). Además, IARC analizó otros 81 ensayos que exploran otros posibles mecanismos genotóxicos (en su mayoría relacionados con las hormonas sexuales y el estrés oxidativo), de los cuales 62 (77 %) informaron resultados positivos. La IARC asignó un peso considerable a tres estudios positivos de GBH en poblaciones humanas expuestas, mientras que la EPA les dio poco o ningún peso. Conclusiones. La EPA y la IARC llegaron a conclusiones diametralmente opuestas sobre la genotoxicidad del glifosato por tres razones principales: (1) en las tablas básicas compiladas por la EPA y la IARC, la EPA se basó principalmente en estudios regulatorios no publicados encargados por el registrante, el 99 % de los cuales fueron negativos, mientras que la IARC se basó principalmente en estudios revisados ​​por pares de los cuales el 70% fueron positivos (83 de 118); (2) la evaluación de la EPA se basó en gran medida en datos de estudios sobre glifosato técnico, mientras que la revisión de IARC atribuyó gran importancia a los resultados de los ensayos GBH y AMPA formulados; (3) La evaluación de la EPA se centró en las exposiciones dietéticas típicas de la población general, suponiendo usos legales en cultivos alimentarios, y no tuvo en cuenta ni abordó exposiciones y riesgos ocupacionales generalmente más altos. La evaluación de IARC abarcó datos de escenarios típicos de exposición dietética, ocupacional y elevada. Se necesita más investigación sobre las exposiciones en el mundo real a los químicos dentro de los GBH formulados y el destino biológico y las consecuencias de tales exposiciones.

The US EPA considers glyphosate as "not likely to be carcinogenic to humans." The International Agency for Research on Cancer (IARC) has classified glyphosate as "probably carcinogenic to humans (Group 2A)." EPA asserts that there is no convincing evidence that "glyphosate induces mutations in vivo via the oral route." IARC concludes there is "strong evidence" that exposure to glyphosate is genotoxic through at least two mechanisms known to be associated with human carcinogens (DNA damage, oxidative stress). Why and how did EPA and IARC reach such different conclusions?. Results. A total of 52 genotoxicity assays done by registrants were cited by the EPA in its 2016 evaluation of technical glyphosate, and another 52 assays appeared in the public literature. Of these, one regulatory assay (2%) and 35 published assays (67%) reported positive evidence of a genotoxic response. In the case of formulated, glyphosate-based herbicides (GBHs), 43 regulatory assays were cited by EPA, plus 65 assays published in peer-reviewed journals. Of these, none of the regulatory, and 49 published assays (75%) reported evidence of a genotoxic response following exposure to a GBH. IARC considered a total of 118 genotoxicity assays in six core tables on glyphosate technical, GBHs, and aminomethylphosphonic acid (AMPA), glyphosate's primary metabolite. EPA's analysis encompassed 51 of these 118 assays (43%). In addition, IARC analyzed another 81 assays exploring other possible genotoxic mechanisms (mostly related to sex hormones and oxidative stress), of which 62 (77%) reported positive results. IARC placed considerable weight on three positive GBH studies in exposed human populations, whereas EPA placed little or no weight on them. Conclusions. EPA and IARC reached diametrically opposed conclusions on glyphosate genotoxicity for three primary reasons: (1) in the core tables compiled by EPA and IARC, the EPA relied mostly on registrant-commissioned, unpublished regulatory studies, 99% of which were negative, while IARC relied mostly on peer-reviewed studies of which 70% were positive (83 of 118); (2) EPA's evaluation was largely based on data from studies on technical glyphosate, whereas IARC's review placed heavy weight on the results of formulated GBH and AMPA assays; (3) EPA's evaluation was focused on typical, general population dietary exposures assuming legal, food-crop uses, and did not take into account, nor address generally higher occupational exposures and risks. IARC's assessment encompassed data from typical dietary, occupational, and elevated exposure scenarios. More research is needed on real-world exposures to the chemicals within formulated GBHs and the biological fate and consequences of such exposures.