Efectos nocivos del herbicida paraquat

El paraquat es un herbicida sintético ampliamente utilizado en la agricultura. La ingestión de dosis tóxicas de paraquat puede ser fatal con efectos potencialmente mortales en los riñones, los pulmones, el tracto gastrointestinal (TGI), el hígado, el corazón y otros órganos. No existe un antídoto específico o un tratamiento eficaz que salve vidas para la intoxicación por paraquat y su pronóstico es muy pobre en todo el mundo. Aquí informamos un caso que se presentó con insuficiencia renal aguda, shock, hemorragia GIT con ulceración de la mucosa oral y afectación pulmonar debido a una intoxicación accidental con paraquat y una hospitalización tardía después de la ingestión del veneno. A pesar de la mejoría parcial, el paciente falleció a las dos semanas de su ingreso. Por lo tanto, cualquier caso de intoxicación por paraquat debe ser hospitalizado y, si es necesario se debe de remitir al paciente a centros equipados lo antes posible después de la ingestión del veneno.

Paraquat is a widely used synthetic herbicide in agriculture. Ingestion of toxic doses of paraquat can be fatal with life threatening effects on the kidneys, lungs, gastrointestinal tract (GIT), liver, heart, and other organs. There is no specific antidote or effective life-saving treatment for paraquat poisoning and its prognosis is very poor worldwide. Here we report a case that presented with acute renal failure, shock, GIT bleeding with oral mucosal ulceration, and pulmonary involvement due to accidental paraquat poisoning and delayed hospitalization after poison ingestion. In spite of partial improvement, the patient expired after two weeks of admission. Therefore, any case of paraquat poisoning must be hospitalized and, if needed, referred to equipped centers as early as possible after poison ingestion.

El envenenamiento por paraquat es un grave problema de salud pública en las islas Andaman y Nicobar de la India. Para evaluar varios aspectos de la intoxicación por paraquat que influyen en el resultado, se planificó un estudio retrospectivo. En este estudio de serie de casos, se evaluó la información sobre todos los casos de intoxicación aguda por paraquat que ingresaron en el GB Pant Hospital, Port-Blair, en un período de 12 años (enero de 2007 a diciembre de 2018). Se evaluaron un total de 29 pacientes derivados, la mayoría de edad productiva temprana de 16 a 30 años (68,97%). La tasa de letalidad fue del 100%. La mayoría de los incidentes tuvieron lugar en el distrito de South Andaman (68,97%) y durante la temporada de lluvias (55,17%). Inicialmente presentaban síntomas locales como dolor de boca y garganta con ulceración (48,27%), vómitos (44,82%), disnea (34,48%), dolor epigástrico y abdominal (31,03%), hematemesis (27,58%) y oliguria (20,68%). %). Posteriormente, sobrevinieron disfunciones de órganos mayores como insuficiencia respiratoria (65,51%), insuficiencia renal aguda (62,08%), insuficiencia hepática aguda (55,17%), disfunción cardiaca (31,03%) y falla multiorgánica (58,62%). Los pacientes que fueron referidos temprano tuvieron una estancia hospitalaria significativamente más larga. Pocos recibieron atención avanzada, como metilprednisolona (24,12%), ciclofosfamida (10,34%), Mesna/NAC (06,89%), tabletas de carbón (10,34%), ventilación mecánica (06,89%) y hemodiálisis (10,34%). Aparte de la hemodiálisis en pacientes con lesión renal aguda y el pulso de esteroides, ninguna otra modalidad mostró una mejoría en la duración de la supervivencia hospitalaria. La prevención primaria, especialmente las leyes gubernamentales, la conciencia pública y la educación de los profesionales de la salud sobre la gravedad de este problema son las claves para acabar con esta incurable intoxicación en estas islas. El gobierno debería priorizar las obras preventivas en el distrito sur de Andamán y durante la temporada de lluvias para evitar catástrofes cada año y, si es posible, debería prohibirlas. Se podría recomendar la terapia con metilprednisolona y la hemodiálisis para tener un mejor resultado.

Paraquat poisoning is a grave public health problem in the Andaman and Nicobar islands of India. To evaluate various aspects of paraquat poisoning that influence the outcome, a retrospective study was planned. In this case series study, the information about all cases of acute paraquat poisoning who were admitted to GB Pant Hospital, Port-Blair, in a 12-year period (January 2007–December 2018) were evaluated. A total of 29 referred patients were evaluated with the majority from the early productive age of 16–30 years (68.97%). The case fatality rate was 100%. Most of the incidents took place in South Andaman district (68.97%) and during the rainy season (55.17%). Initially, they presented with local symptoms like mouth and throat pain with ulceration (48.27%), vomiting (44.82%), breathlessness (34.48%), epigastric and abdominal pain (31.03%), hematemesis (27.58%), and oliguria (20.68%). Later on, major organ dysfunctions like a respiratory failure (65.51%), acute kidney injury (62.08%), acute liver failure (55.17%), cardiac dysfunction (31.03%), and multiorgan failure (58.62%) ensued. Patients who were referred early had a significantly longer hospital stay. Few received advanced care, like, methyl prednisolone (24.12%), cyclophosphamide (10.34%), Mesna/NAC (06.89%), charcoal tablets (10.34%), mechanical ventilation (06.89%), and hemodialysis (10.34%). Apart from hemodialysis in acute kidney injury patients and steroid pulse, no other modalities showed improved hospital survival duration. Primary prevention especially government laws, public awareness, and education of health professionals regarding the seriousness of this problem are the keys to get rid of this incurable poisoning in these islands. The government should prioritize preventive works in the south Andaman district and during the rainy season to avoid catastrophe each year and if possible should ban it. Methyl prednisolone therapy and hemodialysis might be advocated to have a better outcome.

El paraquat (metil viológeno) es un herbicida de contacto no selectivo y un conocido tóxico mitocondrial. Las mitocondrias son el centro del metabolismo celular y participan en el desarrollo, la vida útil y la reproducción de un organismo. Las mitocondrias son orgánulos dinámicos que se heredan por vía materna a través de la línea germinal y portan múltiples copias de su propio genoma (ADNmt). Es importante comprender los efectos del estrés agudo y crónico causado por los tóxicos mitocondriales durante múltiples generaciones a nivel celular y de organismos. Utilizando el modelo de nematodo C. elegans, mostramos que la exposición aguda y crónica al paraquat afecta la reproducción, la longevidad, la expresión génica y la fisiología mitocondrial. La exposición aguda al paraquat en N2 (tipo silvestre) provoca la inducción de la respuesta de la proteína mitocondrial desplegada (mtUPR), aumento de la expresión de superóxido dismutasa mitocondrial, disminución del potencial de membrana mitocondrial (Δψm), una progresión dependiente de la dosis de mitocondrias lineales a fragmentadas y dosis cambios dependientes en la longevidad. La exposición crónica a una dosis baja de paraquat (0.035 mM) durante múltiples generaciones en N2 causa una disminución progresiva de la fertilidad, lo que lleva a la pérdida completa de la producción de embriones fértiles en la tercera generación. La mutación en CEP-1 [cep-1 (gk138)], un regulador clave de la apoptosis inducida por estrés en la línea germinal, provoca una mayor sensibilidad al paraquat crónico en relación con N2 sin producción de embriones fértiles más allá de la segunda generación. Considerando que, la cadena de transporte de electrones mitocondrial (complejo III) mutante [isp-1 (qm150)], que muestra la activación constitutiva de mtUPR mostró una mayor tolerancia y produjo embriones fértiles hasta la cuarta generación. Se midió la vida útil de las cepas N2, cep-1 (gk138) e isp-1 (qm150) durante varias generaciones expuestas al paraquat crónico. Los datos de fertilidad y esperanza de vida juntos indican una compensación entre la reproducción y el mantenimiento somático durante la exposición crónica al paraquat. Hemos propuesto que la señalización mitocondrial, la dinámica y la apoptosis de la línea germinal mediada por CEP-1 están involucradas en esta compensación.

Paraquat (methyl viologen), is a non-selective contact herbicide and well known mitochondrial toxicant. Mitochondria are the center of cellular metabolism, and involved in the development, lifespan, and reproduction of an organism. Mitochondria are dynamic organelles that are inherited maternally through the germline and carry multiple copies of their own genome (mtDNA). It is important to understand the effects of acute and chronic stress caused by mitochondrial toxicants over multiple generations at the cellular and organism levels. Using the model nematode C. elegans, we show that acute and chronic exposure to paraquat affects reproduction, longevity, gene expression, and mitochondrial physiology. Acute exposure to paraquat in N2 (wild type) causes induction of mitochondrial unfolded protein response (mtUPR), increased expression of mitochondrial superoxide dismutase, decreased mitochondrial membrane potential (Δψm), a dose-dependent progression from linear to fragmented mitochondria, and dose-dependent changes in longevity. Chronic exposure to a low dose of paraquat (0.035 mM) over multiple generations in N2 causes a progressive decline of fertility, leading to complete loss of fertile embryo production by the third generation. The mutation in CEP-1 [cep-1(gk138)], a key regulator of stress-induced apoptosis in the germline, causes increased sensitivity to chronic paraquat relative to N2 with no fertile embryo production beyond the second generation. Whereas, mitochondrial electron transport chain (complex III) mutant [isp-1(qm150)], which display constitutive activation of mtUPR showed increased tolerance and produced fertile embryo out to the fourth generation. The N2, cep-1(gk138), and isp-1(qm150) strain’s lifespan over multiple generations exposed to chronic paraquat were measured. Fertility and lifespan data together indicate a trade-off between reproduction and somatic maintenance during chronic paraquat exposure. We have proposed that mitochondrial signaling, dynamics, and CEP-1 mediated germline apoptosis is involved in this trade-off.

El dicloruro de paraquat es un herbicida de amplio espectro que se utiliza en todo el mundo. Es de acción muy rápida y se usa para matar una amplia variedad de pastos y malezas de hoja ancha. El dicloruro de paraquat se escurre a los cuerpos de agua acuáticos, y su presencia ha sido reportada por varios investigadores, donde su efecto es innegable en los organismos acuáticos. Los peces son vulnerables a los contaminantes acuáticos ya que están en contacto directo con su medio ambiente. Por lo tanto, nuestro estudio fue diseñado para evaluar los efectos del herbicida dicloruro de paraquat en la histología de órganos vitales (branquias, hígado y riñón) del pez de agua dulce Channa punctatus (Bloch). Los efectos de toxicidad se evalúan en condiciones de prueba de renovación estática y las alteraciones histológicas se detectaron microscópicamente. Los peces se expusieron a una dosis aguda (96 hLC50 / 2 = 32,93 mg / L) durante 96 h de dicloruro de paraquat. También se mantuvo el control simultáneo. Las principales alteraciones histopatológicas de las branquias durante la exposición aguda mostraron curvatura de las laminillas secundarias, aneurisma, formación de puentes branquiales y agrandamiento del núcleo cartilaginoso. Los daños tisulares como centros de melanomacrófago, núcleo picnótico, gran congestión sinusoidal y fusión celular son algunas alteraciones histológicas observadas en el hígado después de una exposición aguda. Los cambios en la histoarquitectura observados en el riñón incluyen un aumento del espacio de Bowman, necrosis de los glomérulos y daño del conducto colector en la exposición aguda. Los cambios histopatológicos fueron más prominentes con la duración de la exposición en los grupos experimentales. El presente estudio demostró que los órganos vitales exhibieron un daño significativo, entre todos, la histología de las branquias se alteró específicamente al exponerse directamente al dicloruro de paraquat. La exposición al dicloruro de paraquat afecta la histología de las branquias, el hígado y el riñón, lo que afecta las funciones vitales como la respiración, la excreción y la regulación metabólica, lo que a su vez afectará la salud de los peces y es una amenaza grave. La alteración histopatológica en branquias, hígado y riñón puede considerarse como biomarcadores sensibles de las manifestaciones toxicológicas del dicloruro de paraquat y, por lo tanto, puede utilizarse para el biomonitoreo ecotoxicológico de cuerpos acuáticos.

Paraquat dichloride is a broad-spectrum herbicide used worldwide. It is very fast acting and used to kill a wide range of grasses and broad-leaved weeds. Paraquat dichloride gets run off to aquatic water bodies, and its presence has been reported by various researchers, where its effect is certain on aquatic organisms. Fish are vulnerable to aquatic pollutants as they are in direct contact with their environment. Therefore, our study was designed to evaluate the effects of herbicide paraquat dichloride on histology of vital organs (gills, liver, and kidney) of the fresh water fish Channa punctatus (Bloch). Toxicity effects are evaluated under static renewal test conditions, and histological alterations were detected microscopically. Fish were exposed to acute dose (96hLC50/2 = 32.93 mg/L) for 96 h of paraquat dichloride. Simultaneous control was also maintained. Principal histopathological alterations in gills during acute exposure showed curling of secondary lamellae, aneurysm, gill bridging, and enlargement of the cartilaginous core. The tissue damages like melanomacrophage centers, pyknotic nucleus, large sinusoidal congestion, and cell fusion are some histological alterations observed in the liver after acute exposure. The changes in histoarchitecture observed in the kidney include an increase in Bowman’s space, necrosis of glomeruli, and damage to collecting duct at acute exposure. The histopathological changes were more prominent with the duration of exposure in the experimental groups. The present study demonstrated that the vital organs exhibited significant damage, among all gill histology specifically got altered being directly exposed to paraquat dichloride. Paraquat dichloride exposure affects the histology of gills, liver, and kidney, thus impairing the vital functions like respiration, excretion, and metabolic regulation which in turn will affect the fish health and is a serious threat. Histopathological alteration in gills, liver, and kidney can be regarded as sensitive biomarkers of paraquat dichloride toxicological manifestations and thus can be utilized for ecotoxicological biomonitoring of aquatic bodies.

Este estudio exploró la posible asociación entre la exposición crónica a mezclas de plaguicidas, incluido el paraquat, y los resultados respiratorios entre los agricultores colombianos. Se recogieron datos sociodemográficos y ocupacionales, síntomas respiratorios y datos espirométricos. Las muestras de paraquat en orina puntual se cuantificaron mediante cromatografía líquida de alta resolución de extracción en fase sólida. Se utilizaron regresiones de Poisson múltiples con varianza robusta para determinar los factores asociados con los resultados respiratorios. Se identificaron perfiles de mezclas de plaguicidas utilizadas entre 217 trabajadores agrícolas, pero las mezclas a base de profenofos y metamidofos fueron más frecuentes. La exposición crónica al paraquat se asoció levemente con el asma autoinformado (PR: 1,06; IC del 95%: 1,00 a 1,13). Diferentes mezclas de plaguicidas se asociaron con gripe, dolor torácico, rinitis alérgica y patrón obstructivo en la espirometría. Aunque la exposición aguda al paraquat es baja entre los agricultores colombianos que participan en el estudio, las asociaciones entre los resultados respiratorios y la exposición crónica a mezclas de pesticidas, incluidos profenofos, metamidofos o glifosato, requieren más estudios específicos.

This study explored the potential association between chronic exposure to pesticide mixtures including paraquat and respiratory outcomes among Colombian farmers. Sociodemographic and occupational data, respiratory symptoms and spirometric data were collected. Paraquat in spot urine samples were quantified with solid-phase extraction high-performance liquid chromatography. Multiple Poisson regressions with robust variance were used to determine factors associated with respiratory outcomes. Profiles of pesticide mixtures used were identified among 217 farmworkers, but profenofos and methamidophos-based mixtures were more frequent. Chronic paraquat exposure was slightly associated with self-reported asthma (PR: 1.06; 95% CI 1.00 to 1.13). Different pesticide mixtures were associated with flu, thoracic pain, allergic rhinitis, and obstructive pattern in spirometry. Although acute exposure to paraquat is low among Colombian farmers participating in the study, associations between respiratory outcomes and chronic pesticide mixtures exposure including profenofos, methamidophos or glyphosate require further specific studies.

Objetivo: investigar el valor de la ecografía en la evaluación dinámica de la lesión pulmonar después de una intoxicación aguda con paraquat. Métodos: Se realizó un estudio observacional prospectivo en pacientes con intoxicación por paraquat desde el ingreso hasta el día 28 o al alta. La evaluación ecográfica de los pulmones se realizó cada 48 horas. Se analizó la correlación de la puntuación ecográfica pulmonar (LUS) con otros indicadores. Resultados: Se incluyeron 26 pacientes, con una edad promedio de 46 a 16 años. La dosis tóxica promedio fue de 95 51 mL. La estancia en la unidad de cuidados intensivos (UCI) promedió 9,8 días y la mortalidad a los 28 días fue del 88,5%. Hubo una correlación negativa significativa entre LUS y el índice de oxigenación (rho ¼ 0,896) y una correlación positiva significativa entre LUS y la concentración de dióxido de carbono (rho ¼ 0,567). La ecografía pulmonar y la tomografía computarizada se correlacionaron estrechamente. Conclusión: La ecografía pulmonar puede reflejar cambios en el estado pulmonar en pacientes con envenenamiento por paraquat y puede usarse para evaluar la lesión pulmonar en estos pacientes.

Objective: To investigate the value of ultrasound in the dynamic assessment of lung injury after acute paraquat poisoning. Methods: A prospective observational study was performed on patients with paraquat poisoning from admission to day 28 or discharge. Ultrasound assessment of the lungs was performtyed every 48 hours. The correlation of the lung ultrasound score (LUS) with other indicators was analyzed. Results: Twenty-six patients were enrolled, with an average age of 46 ± 16 years. The average toxic dose was 95 ± 51 mL. The intensive care unit (ICU) stay averaged 9 ± 8 days, and the 28-day mortality was 88.5%. There was a significant negative correlation between LUS and oxygenation index (rho = −0.896) and a significant positive correlation between LUS and carbon dioxide concentration (rho = 0.567). Lung ultrasound and computed tomography imaging correlated closely. Conclusion: Lung ultrasound can reflect changes in lung status in patients with paraquat poisoning and can be used to evaluate lung injury in these patients

Objetivo: Este estudio tuvo como objetivo evaluar la relación entre los niveles elevados de amilasa sérica y el pronóstico de la intoxicación por paraquat. Métodos: Los pacientes se clasificaron en grupos de amilasa sérica elevada y no elevada según los niveles de amilasa sérica. Se analizaron los datos demográficos, la mortalidad, los factores de riesgo de niveles elevados de amilasa sérica y la lesión del páncreas. Resultados: Un total de 457 pacientes se inscribieron en este estudio y la tasa de mortalidad general fue del 51,9%. Los pacientes del grupo elevado tenían peores índices que los del grupo no elevado. El análisis de supervivencia de Kaplan-Meier mostró que la tasa de mortalidad en el grupo elevado fue significativamente mayor que la del grupo no elevado (cociente de riesgos instantáneos: 10,65, intervalo de confianza [IC] del 95 %: 7,55–15,02). El análisis multivariable de riesgos proporcionales de Cox mostró que los niveles elevados de amilasa sérica estaban relacionados con la mortalidad (cociente de riesgos instantáneos: 2,066, IC del 95 %: 1,239–3,444). La curva característica operativa del receptor mostró que el área bajo la curva fue de 0,724 (IC 95 %: 0,666–0,783) para los niveles de amilasa sérica con una sensibilidad del 70,4 % y una especificidad del 74,0 %. Conclusión: En la intoxicación por PQ se observan niveles elevados de amilasa sérica. Esta elevación podría ser uno de los factores pronósticos tempranos más precisos para predecir la gravedad y la mortalidad.

Objective: This study aimed to evaluate the relationship between elevated serum amylase levels and the prognosis of paraquat poisoning. Methods: Patients were categorized into the elevated and non-elevated serum amylase groups according to serum amylase levels. Demographics, mortality, risk factors of elevated serum amylase levels, and injury to the pancreas were analyzed. Results: A total of 457 patients were enrolled in this study and the overall mortality rate was 51.9%. Patients in the elevated group had worse indices than those in the non-elevated group. Kaplan–Meier survival analysis showed that the mortality rate in the elevated group was significantly higher than that in the non-elevated group (hazard ratio: 10.65, 95% confidence interval [CI]: 7.55–15.02). Multivariate Cox proportional hazards analysis showed that elevated serum amylase levels were related to mortality (hazard ratio: 2.066, 95% CI: 1.239–3.444). The receiver operating characteristic curve showed that the area under the curve was 0.724 (95% CI: 0.666–0.783) for serum amylase levels with 70.4% sensitivity and 74.0% specificity. Conclusion: Elevated serum amylase levels are observed in PQ poisoning. This elevation might be one of the most accurate early prognostic factors for predicting severity and mortality.

Las evidencias epidemiológicas han demostrado una asociación de la exposición a pesticidas o metales pesados con una mayor incidencia de la enfermedad de Parkinson (EP) en humanos. La exposición a pesticidas o metales durante el período decisivo del desarrollo del cerebro aumenta la susceptibilidad de las neuronas dopaminérgicas ante la reexposición en roedores adultos. Sin embargo, aún no se ha explorado el efecto de la exposición temprana a los plaguicidas en la neurodegeneración inducida por metales pesados o los metales pesados en la neurodegeneración inducida por plaguicidas. El estudio actual exploró el efecto de la exposición del desarrollo al zinc (Zn), un metal o paraquat (PQ), un pesticida en las neuronas dopaminérgicas nigroestriatales de ratas expuestas a Zn o PQ durante la edad adulta. La exposición de Zn o PQ solo durante la edad adulta mostró una marcada reducción en las actividades motoras, la dopamina y los metabolitos del cuerpo estriado, el contenido de glutatión y el número de neuronas dopaminérgicas. Sin embargo, los niveles de peroxidación lipídica, carbonilos de proteínas, actividad de superóxido dismutasa, citocinas proinflamatorias y aductos de proteínas 4-hidroxinonenal aumentaron. Mientras que la expresión del transportador vesicular de monoamina-2 y la tirosina hidroxilasa se atenuó, la expresión del transportador de dopamina y el marcador microglial Iba-1, la microglía activada, la activación del factor nuclear kappa B, la liberación de citocromo c mitocondrial y la activación de caspasa-3/9 aumentaron después de Zn o exposición a PQ. Aunque la exposición postnatal sola no alteró ninguno de los parámetros estudiados, la administración de Zn/PQ durante el desarrollo en ratas adultas reexpuestas produjo cambios más pronunciados en las variables antes mencionadas en comparación con los animales adultos intoxicados con Zn o PQ solos. Los resultados demuestran que la intoxicación posnatal de Zn/PQ daña el estrés oxidativo, la inflamación, la muerte celular y el metabolismo de la dopamina y los mecanismos reguladores del almacenamiento, que aceleran la degeneración inducida por tóxicos durante la edad adulta.

Epidemiological evidences have shown an association of exposure to pesticides or heavy metals with increased incidences of Parkinson’s disease (PD) in humans. Exposure to pesticides or metals during the decisive period of the brain development increases the susceptibility of dopaminergic neurons upon re-exposure in adult rodents. However, the efect of early life exposure to pesticide on the heavy metal-induced neurodegeneration or heavy metal on pesticide-induced neurodegeneration is not yet explored. The current study explored the efect of developmental exposure to zinc (Zn), a metal or paraquat (PQ), a pesticide on the nigrostriatal dopaminergic neurons of rats challenged to Zn or PQ during adulthood. Exposure of Zn or PQ during adulthood alone exhibited marked reduction in motor activities, striatal dopamine and metabolites, glutathione content and number of dopaminergic neurons. However, the levels of lipid peroxidation, protein carbonyls, superoxide dismutase activity, pro-infammatory cytokines and 4-hydroxynonenal-protein adducts were increased. While the expression of vesicular monoamine transporter-2 and tyrosine hydroxylase were attenuated, dopamine transporter and microglial marker Iba-1 expression, activated microglia, nuclear factor-kappa B activation, mitochondrial cytochrome c release and caspase-3/9 activation were augmented following Zn or PQ exposure. Albeit postnatal alone exposure did not alter any of the studied parameters, the developmental administration of Zn/PQ in re-challenged adult rats produced more pronounced changes in the aforementioned variables as compared with adulthood Zn or PQ alone intoxicated animals. The results demonstrate that postnatal Zn/PQ intoxication dents the oxidative stress, infammation, cell death and dopamine metabolism and storage regulating machineries, which speed up the toxicant-induced degeneration during adulthood.

Se ha reportado que el herbicida Paraquat (PQ), ampliamente utilizado, genera trastornos cognitivos y muerte de células neuronales del hipocampo después de una exposición única y prolongada; aunque, la mayoría de los mecanismos que median estas acciones siguen siendo desconocidos. En este estudio se investigó si el PQ induce la alteración de las proteínas sinápticas, la formación de Tau y de betaproteína amiloide, la generación de estrés oxidativo y la pérdida de células neuronales del hipocampo a través de una acción antiestrógeno en las neuronas primarias del hipocampo, después de un día y dos semanas de tratamiento con PQ; esto como un mecanismo probable del deterioro del aprendizaje y la memoria. Los resultados revelan que el PQ no alteró la expresión génica de los receptores de estrógenos (ERα y ERβ), pero si disminuyó la activación de ER, lo que provocó la alteración de las proteínas sinápticas y la generación de betaproteínas amiloides y la hiperfosforilación de las proteínas Tau. La alteración de la señalización estrogénica inducida por Paraquat también regula negativamente la vía NRF2 que conduce a la generación de estrés oxidativo. Finalmente, la exposición a PQ indujo la muerte celular mediada por la disfunción del RE en parte, por estrés oxidativo y la generación de proteínas beta amiloides y la hiperfosforilación de las proteínas Tau. Los resultados presentados proporcionan una estrategia terapéutica para proteger contra los efectos tóxicos del PQ, dando una posible explicación del deterioro de la memoria y el aprendizaje generado tras la exposición al Paraquat.

The extensively utilized herbicide Paraquat (PQ) was reported to generate cognitive disorders and hippocampal neuronal cell death after unique and extended exposure. Although, most of the mechanisms that mediate these actions remain unknown. We researched whether PQ induces synaptic protein disruption, Tau and amyloid betaprotein formation, oxidative stress generation, and hippocampal neuronal cell loss through anti-estrogen action in primary hippocampal neurons, after day and two weeks PQ treatment, as a probable mechanism of such learning and memory impairment. Our results reveal that PQ did not alter estrogen receptors (ERαand ERβ)gene expression, yet it decreased ER activation, which led to synaptic proteins disruption and amyloid betaproteins generation and Tau proteins hyperphosphorylation. Estrogenic signaling disruption induced by PQ also downregulated the NRF2 pathway leading to oxidative stress generation. Finally, PQ exposure induced cell death mediated by ER dysfunction partially through oxidative stress and amyloid beta proteins generation and Tau proteins hyperphosphorylation. The results presented provide a therapeutic strategy to protect against PQ toxic effects, possibly giving an explanation for the learning and memory impairment generated following PQ exposure.

El paraquat (PQ) es uno de los herbicidas más utilizados en el mundo, a pesar de su alta toxicidad. La ingestión de PQ de forma accidental o intencionada provoca graves daños en diversos órganos, incluido el pulmón. La fibrosis pulmonar provocada por la acumulación de PQ en las células epiteliales del pulmón es una de las principales causas de muerte. Este estudio investigó la acumulación intracelular de PQ, la generación de especies reactivas de oxígeno (ROS) y la lesión mitocondrial utilizando dos líneas de células epiteliales pulmonares A549 y BEAS-2B (BEAS). Aunque A549 exhiben mayor resistencia al estrés oxidativo que BEAS, un ensayo de citotoxicidad para PQ demostró que CE 50 para la letalidad en A549 fue de 7 veces menor que en BEAS. Cuando se expone a PQ en una concentración alrededor de EC 50 para la letalidad, la cantidad de ROS generada en A549 fue tan baja como la de BEAS. Por el contrario, la concentración celular de PQ en A549 después de la exposición fue más alta que en BEAS, lo que sugiere una clara diferencia en la susceptibilidad a PQ entre estas líneas celulares. Después de una exposición de 16 h a PQ, el potencial de membrana mitocondrial (MMP) disminuyó en A549, pero disminuyó solo ligeramente en BEAS incluso después de una exposición de 30 h. El A549 expuesto a PQ redujo la acumulación de quinasa 1 inducida por PTEN (PINK1), que actúa en la degradación de las mitocondrias dañadas, luego de la disminución de MMP, mientras que PQ no disminuyó el PINK1 en BEAS. Estos resultados sugieren que la disfunción mitocondrial debida a la acumulación celular de PQ podría contribuir a la toxicidad provocada por PQ más que la generación de ROS en las células epiteliales pulmonares.

Paraquat (PQ) is one of the commonly used herbicides in the world, despite its high toxicity. The ingestion of PQ accidentally or intentionally causes severe damage in diverse organs including the lung. Pulmonary fibrosis triggered by PQ accumulation in the lung epithelial cells is one of the major causes of death. This study investigated the intracellular accumulation of PQ, reactive oxygen species (ROS) generation and mitochondrial injury using two lung epithelial cell lines A549 and BEAS-2B (BEAS). Although A549 exhibit greater resistance to oxidative stress than BEAS, a cytotoxicity assay for PQ demonstrated that EC50 for lethality in A549 was 7 times lower than that in BEAS. When exposed to PQ at a concentration around EC50 for lethality, the amount of ROS generated in A549 was as low as that in BEAS. Conversely, the cellular concentration of PQ in A549 after exposure was higher than that in BEAS, which suggests a distinct difference in the susceptibility to PQ between these cell lines. After a 16 h exposure to PQ, mitochondrial membrane potential (MMP) decreased in A549, but decreased only slightly in BEAS even following a 30 h exposure. PQ-exposed A549 reduced an accumulation of PTEN-induced kinase 1 (PINK1), which works in degradation of damaged mitochondria, following the decrease of MMP, whereas PQ did not decline the PINK1 in BEAS. These results suggest that mitochondrial dysfunction due to cellular accumulation of PQ might contribute to the PQ-provoked toxicity more than the ROS generation in the lung epithelial cells.