Efectos nocivos del herbicida paraquat

Sobre la base de la evidencia de que el influjo extracelular de Zn2+ inducido por paraquat (PQ) causa patogenia inducida por PQ en la substantia nigra pars compacta(SNpc) de ratas, postulamos que los canales catiónicos transitorios del receptor potencial de melastatina 2 (TRPM2) se activan con PQ. Las especies reactivas de oxígeno (ROS) inducidas están relacionadas con la acumulación de glutamato extracelular en la SNpc, seguida de una desregulación intracelular de Zn2+ relacionada con la edad. La actividad presináptica (exocitosis de glutamato), que se determinó con FM4-64, aumentó en la SNpc después de la exposición a PQ, y la mejora se inhibió en presencia de ácido N-(pamilcinamoil)antranílico (ACA), un bloqueador del catión TRPM2 canales, lo que sugiere que ROS inducida por PQ mejora actividad presináptica en la SNpc, probablemente a través de la activación del canal TRPM2. La concentración de glutamato extracelular en el SNpc aumentó casi en la misma medida bajo la perfusión de SNpc con PQ de ratas jóvenes y viejas, y fue suprimida por coperfusión con ACA, lo que sugiere que la activación del canal catiónico TRPM2 inducida por PQ mejora la exocitosis de glutamato en el SNpc. Curiosamente, PQ aumentó de manera más marcada el Zn2+ intracelular en el SNpc envejecido, que también fue bloqueado por la inyección conjunta de ACA y CaEDTA, un quelante extracelular de Zn2+. La pérdida de neuronas dopaminérgicas nigroestriatales aumentó más gravemente en ratas de edad avanzada y se bloqueó por completo mediante la inyección conjunta de PQ y CaEDTA en la SNpc. El presente estudio indica que la entrada rápida de Zn2+ extracelular en las neuronas dopaminérgicas a través de la activación del canal catiónico TRPM2 inducido por PQ acelera la degeneración dopaminérgica nigroestriatal en ratas de edad avanzada. Es probable que la vulnerabilidad a la patogénesis inducida por PQ en el SNpc envejecido se deba a la desregulación intracelular acelerada de Zn2+.

On the basis of the evidence that paraquat (PQ)-induced extracellular Zn2+ influx causes PQ-induced pathogenesis in the substantia nigra pars compacta (SNpc) of rats, we postulated that the transient receptor potential melastatin 2 (TRPM2) cation channels activated with PQ-induced reactive oxygen species (ROS) are linked with extracellular glutamate accumulation in the SNpc, followed by age-related intracellular Zn2+ dysregulation. Presynaptic activity (glutamate exocytosis), which was determined with FM4-64, was enhanced in the SNpc after exposure to PQ, and the enhancement was inhibited in the presence of N-(p-amylcinnamoyl)anthranilic acid (ACA), a blocker of TRPM2 cation channels, suggesting that PQ-induced ROS enhances presynaptic activity in the SNpc, probably via TRPM2 channel activation. Extracellular glutamate concentration in the SNpc was increased almost to the same extent under the SNpc perfusion with PQ of young and aged rats, and was suppressed by co-perfusion with ACA, suggesting that PQ-induced TRPM2 cation channel activation enhances glutamate exocytosis in the SNpc. Interestingly, PQ more markedly increased intracellular Zn2+ in the aged SNpc, which was also blocked by co-injection of ACA and CaEDTA, an extracellular Zn2+ chelator. Loss of nigrostriatal dopaminergic neurons was more severely increased in aged rats and completely blocked by co-injection of PQ and CaEDTA into the SNpc. The present study indicates that rapid influx of extracellular Zn2+ into dopaminergic neurons via PQ-induced TRPM2 cation channel activation accelerates nigrostriatal dopaminergic degeneration in aged rats. It is likely that vulnerability to PQ-induced pathogenesis in the aged SNpc is due to accelerated intracellular Zn2+ dysregulation.

La exposición al herbicida paraquat (PQ) se asocia con un mayor riesgo de enfermedad de Parkinson idiopática (EP). Sin embargo, las terapias basadas en los supuestos mecanismos de acción de PQ no han producido terapias eficaces para la enfermedad. La senescencia celular es un mecanismo anticanceroso que detiene la proliferación de células competentes para la replicación y da como resultado un fenotipo secretor asociado a la senescencia proinflamatoria (SASP) capaz de dañar los tejidos vecinos. Aquí, demostramos que los marcadores de células senescentes están presentes preferentemente dentro de los astrocitos en los tejidos cerebrales de la EP. Además, se encontró que PQ induce senescencia astrocítica y un SASP in vitro e in vivo, y el agotamiento de células senescentes en este último protege contra la neuropatología inducida por PQ. Nuestros datos sugieren que la exposición a ciertas toxinas ambientales promueve la acumulación de células senescentes en el cerebro que envejece, lo que puede contribuir a la neurodegeneración dopaminérgica. Las terapias que se dirigen a las células senescentes pueden constituir una estrategia para el tratamiento de la EP esporádica, para la cual la exposición ambiental es un factor de riesgo importante.

Exposure to the herbicide paraquat (PQ) is associated with an increased risk of idiopathic Parkinson’s disease (PD). Therapies based on PQ’s presumed mechanisms of action have not, however, yielded effective disease therapies. Cellular senescence is an anticancer mechanism that arrests proliferation of replication-competent cells and results in a pro-inflammatory senescence-associated secretory phenotype (SASP) capable of damaging neighboring tissues. Here, we demonstrate that senescent cell markers are preferentially present within astrocytes in PD brain tissues. Additionally, PQ was found to induce astrocytic senescence and an SASP in vitro and in vivo, and senescent cell depletion in the latter protects against PQ-induced neuropathology. Our data suggest that exposure to certain environmental toxins promotes accumulation of senescent cells in the aging brain, which can contribute to dopaminergic neurodegeneration. Therapies that target senescent cells may constitute a strategy for treatment of sporadic PD, for which environmental exposure is a major risk factor. 

Se considera que el paraquat es el principal plaguicida involucrado en intoxicaciones accidentales e intencionales, y es responsable de una alta tasa de morbilidad y mortalidad. El objetivo de este estudio es presentar un análisis bibliométrico integral de la investigación relacionada con la intoxicación por paraquat. Métodos. Los datos se recuperaron en marzo de 2017 de la base de datos Scopus. Se presentó una descripción general de la investigación sobre la intoxicación por paraquat junto con la información relacionada con varios indicadores bibliométricos, como tendencias de investigación, países con su índice h, colaboración, temas de actualidad, publicaciones, revistas e instituciones más citadas. Resultados. Hubo 1971 publicaciones relacionadas con la intoxicación por paraquat en la base de datos Scopus que se publicaron entre 1966 y 2015. Hubo un aumento de la producción de investigación en el campo de la intoxicación por paraquat durante el período 2006-2015. Estados Unidos publicó el mayor número de publicaciones (n = 338), seguido de Japón con 228 publicaciones y China con 159 publicaciones. EE. UU. y el Reino Unido lograron los mayores valores del índice h (valores del índice h de 49 y 31, respectivamente). Estados Unidos también logró el mayor número de publicaciones que involucraron colaboración internacional, con 55 publicaciones, seguido por el Reino Unido, con 18 publicaciones. Los temas más prevalentes en este campo fueron “intoxicación aguda por paraquat”, “efectos tóxicos del paraquat en los pulmones” y “mecanismo de toxicidad del paraquat”. Conclusiones. Aunque se ha realizado una cantidad sustancial de investigación sobre la intoxicación por paraquat en la mayoría de los países desarrollados, existen vacíos de investigación con respecto a la agenda de investigación internacional en esta área de investigación. Los hallazgos podrían aplicarse para priorizar y organizar futuros esfuerzos de investigación relacionados con la toxicidad del paraquat.

Paraquat is considered to be the main pesticide involved in accidental and intentional poisoning and is responsible for a high rate of morbidity and mortality. The aim of this study is to present a comprehensive bibliometric analysis of paraquat intoxication‐related research. Methods. Data was retrieved in March 2017 from the Scopus database. An overview of the research on paraquat intoxication was presented alongside the information related to several bibliometric indicators, such as research trends, countries with their h‐index, collaboration, hot issues, top‐cited publications, journals, and institutions. Results. There were 1971 publications related to paraquat intoxication in the Scopus database that were published between 1966 and 2015. There was increasing research output in the field of paraquat intoxication during the period 2006‐2015. The USA published the highest number of publications (n = 338), followed by Japan with 228 publications, and China with 159 publications. The USA and the UK achieved the greatest h‐index values (h‐index values of 49 and 31, respectively). The USA also achieved the highest number of publications involving international collaboration, with 55 publications, followed by the UK, with 18 publications. The most prevalent topics in this field were “acute paraquat intoxication,” “toxic effects of paraquat to the lung,” and “mechanism of paraquat toxicity.” Conclusions. Although a substantial amount of research has been produced on paraquat intoxication for most developed countries, there are research gaps regarding the international research agenda in this research area. The findings could be applied for prioritizing and organizing future research efforts related to paraquat toxicity. 

Este estudio tuvo como objetivo evaluar las concentraciones de paraquat en la orina de mujeres a las 28 semanas de embarazo, parto y 2 meses después del parto y en el meconio de los recién nacidos. En total, se reclutó a 79 mujeres embarazadas de tres hospitales ubicados en zonas agrícolas de Tailandia. Los sujetos fueron entrevistados sobre características personales, actividades agrícolas y patrones de uso de plaguicidas. El paraquat se analizó en orina y meconio usando cromatografía líquida de alta resolución equipada con un detector de fluorescencia. La media geométrica (GSD) de las concentraciones de paraquat en orina a las 28 semanas de embarazo, parto y 2 meses después del parto fueron 2,04 (4,22), 2,06 (5,04) y 2,42 (5,33) ng / ml, respectivamente. Las concentraciones urinarias de paraquat a las 28 semanas de embarazo, p = 0,632, p = 0,915, p = 0,57, respectivamente). La media geométrica (GSD) de la concentración de paraquat en el meconio fue 33,31 (4,59) ng / g. Los factores que predicen la exposición al paraquat entre mujeres embarazadas y recién nacidos incluyen trabajar al aire libre, vivir cerca de tierras agrícolas, tener familiares que trabajen en una granja, beber agua de pozo y usar herbicidas o paraquat.

This study aimed to assess paraquat concentrations in the urine of women at 28 weeks of pregnancy, delivery and 2 months postpartum and in the meconium of neonates. In all, 79 pregnant women were recruited from three hospitals located in agricultural areas in Thailand. The subjects were interviewed about personal characteristics, agricultural activities and pesticide use patterns. Paraquat was analyzed in urine and meconium using high performance liquid chromatography equipped with a fluorescence detector. The geometric mean (GSD) of urinary paraquat concentrations at 28 weeks of pregnancy, delivery and 2 months postpartum were 2.04 (4.22), 2.06 (5.04) and 2.42 (5.33) ng/mL, respectively. The urinary paraquat concentrations at 28 weeks of pregnancy, delivery and 2 months postpartum between agriculturist and non-agriculturist were not significantly different (p = 0.632, p = 0.915, p = 0.57, respectively). The geometric mean (GSD) of paraquat concentration in the meconium was 33.31 (4.59) ng/g. The factors predicting paraquat exposures among pregnant women and neonates included working outside, living near farmland, having family members who work on a farm, drinking well water and using herbicides or paraquat.

Objetivo: La intoxicación por paraquat casi ha desaparecido de la Francia metropolitana tras su prohibición del mercado europeo hace diez años. Sin embargo, debido a que los países vecinos todavía autorizan el uso de paraquat, la Guayana Francesa parece estar en una situación diferente. Aquí nuestro objetivo fue informar sobre una serie de pacientes envenenados con paraquat ingresados en el departamento de emergencias del Hospital de la Guayana Francesa Occidental en Saint-Laurent du Maroni, para concienciar a las autoridades nacionales de salud sobre este problema persistente e importante. Pacientes y métodos: Realizamos un estudio observacional retrospectivo que describe las características clínicas, los factores pronósticos y el resultado final de los pacientes envenenados con paraquat ingresados en el servicio de urgencias entre enero de 2008 y agosto de 2014. Resultados: Veintiséis pacientes envenenados con paraquat fueron incluidos. en el estudio. La mediana de la dosis estimada de paraquat ingerida intencionalmente fue de 105 mg/kg (rango intercuartílico, IQR: 359). Dieciocho pacientes fueron tratados con la combinación de ciclofosfamida/dexametasona y diecisiete con N-acetilcisteína además de la atención de apoyo habitual. Seis pacientes sobrevivieron y veinte fallecieron dentro de una mediana de retraso de 36 horas después del ingreso (IQR: 130). La muerte se asoció con insuficiencia cardiovascular (65%) y respiratoria (35%). Con base en un análisis bivariado, los factores predictivos de muerte incluyeron (p≤0.05): edad avanzada, mayor dosis de paraquat ingerida, función renal alterada, hipopotasemia, acidosis y prueba de ditionito azul oscuro, observados al ingreso hospitalario. Conclusiones: El envenenamiento por paraquat aún persiste en la Guayana Francesa a pesar de su retiro del mercado. Es posible determinar la probabilidad de muerte al ingreso del paciente en base a parámetros clínicos y biológicos de rutina. Existe una necesidad urgente de solicitar a los países vecinos que prohíban el paraquat con el fin de erradicar este envenenamiento que amenaza dramáticamente la vida.

Objective: Paraquat poisoning has almost disappeared from metropolitan France following its ban from the European market ten years ago. However, due to neighboring countries still authorizing paraquat use, French Guyana seems in a different situation. Here we aimed to report a series of paraquat-poisoned patients admitted to the emergency department of the Western French Guyana Hospital in Saint-Laurent du Maroni, to raise awareness of national health authorities on this persistent major issue. Patients and methods: We conducted a retrospective observational study describing the clinical features, the prognostic factors and the final outcome of paraquat-poisoned patients admitted to the emergency department between January 2008 and August 2014. Results: Twenty-six paraquat-poisoned patients were included in the study. The median estimated paraquat dose intentionally ingested was 105 mg/kg (interquartile range, IQR: 359). Eighteen patients were treated with the cyclophosphamide/dexamethasone combination and seventeen with N-acetylcysteine in addition to the usual supportive care. Six patients survived and twenty died within a median 36h delay after admission (IQR: 130). Death was associated with cardiovascular (65%) and respiratory (35%) failure. Based on a bivariate analysis, predictive factors of death included (p≤0.05): advanced age, higher ingested paraquat dose, altered renal function, hypokalemia, acidosis, and dark blue dithionite test, observed on hospital admission. Conclusions: Paraquat poisoning still persists in French Guyana despite its withdrawal from the market. It is possible to determine the probability of death on patient admission based on routine clinical and biological parameters. There is an urgent need to request neighboring countries to ban paraquat with the aim of eradicating this dramatically life-threatening poisoning.

Las poblaciones de abejas melíferas (Apis mellifera L.) han experimentado una mortalidad notable en Europa y América del Norte. No se ha identificado una causa única para estas dramáticas pérdidas, sino que es probable que los responsables sean múltiples factores que interactúan (como pesticidas, desnutrición, pérdida de hábitat y patógenos). El paraquat es uno de los herbicidas no selectivos más utilizados, especialmente en los países en desarrollo. Este herbicida se considera ligeramente tóxico para las abejas melíferas, a pesar de que se ha informado que es un inductor altamente eficaz del estrés oxidativo en una amplia gama de sistemas vivos. Aquí, probamos los efectos del paraquat en la expresión de genes relacionados con la desintoxicación y los antioxidantes, así como en la dinámica de los títulos de patógenos. Además, probamos los efectos del polen como factor mitigante de la exposición al paraquat. Nuestros resultados muestran cambios significativos en la expresión de varios genes relacionados con los antioxidantes y la desintoxicación en presencia de paraquat, así como un aumento en los títulos de patógenos. Finalmente, demostramos un efecto mitigante del polen mediante la regulación positiva de genes específicos y la mejora de la supervivencia de las abejas expuestas al paraquat. La presencia de polen en la dieta también se correlacionó con una prevalencia reducida de Nosema y patógenos virales. Discutimos la importancia de la nutrición de las abejas melíferas, especialmente la disponibilidad de polen, en las pérdidas de colonias crónicamente reportadas en los Estados Unidos y Europa.

Honey bee (Apis mellifera L.) populations have been experiencing notable mortality in Europe and North America. No single cause has been identified for these dramatic losses, but rather multiple interacting factors are likely responsible (such as pesticides, malnutrition, habitat loss, and pathogens). Paraquat is one of the most widely used non-selective herbicides, especially in developing countries. This herbicide is considered slightly toxic to honey bees, despite being reported as a highly effective inducer of oxidative stress in a wide range of living systems. Here, we test the effects of paraquat on the expression of detoxification and antioxidant-related genes, as well as on the dynamics of pathogen titers. Moreover, we tested the effects of pollen as mitigating factor to paraquat exposure. Our results show significant changes in the expression of several antioxidant-related and detoxification-related genes in the presence of paraquat, as well as an increase of pathogens titers. Finally, we demonstrate a mitigating effect of pollen through the up-regulation of specific genes and improvement of survival of bees exposed to paraquat. The presence of pollen in the diet was also correlated with a reduced prevalence of Nosema and viral pathogens. We discuss the importance of honey bees' nutrition, especially the availability of pollen, on colony losses chronically reported in the USA and Europe.

Antecedentes: el paraquat está asociado con una alta tasa de muertes por intoxicación aguda. Este estudio tuvo como objetivo examinar la asociación entre la política nacional de salud pública que prohibió el uso de paraquat y la incidencia de mortalidad asociada a pesticidas. Métodos: Se analizaron todas las causas externas de muerte de 2009 a 2013 de Corea. La intervención fue una política nacional de salud pública que anuló el uso autorizado (2011) y prohibió la compra de paraquat (2012). Se compararon dos períodos de la siguiente manera: antes (2009-2010) y después (2012-2013) del período de intervención. El resultado principal fue la muerte asociada a pesticidas codificada en el certificado de defunción. Se realizó un análisis de regresión logística multivariable ajustado por sexo, edad, estación y día de la semana de la muerte, provincia, nivel de educación, estado civil y ocupación para calcular las razones de probabilidad ajustadas (AOR) y los intervalos de confianza (IC) del 95% para la mortalidad asociada a pesticidas. Los tamaños del efecto de la intervención en todos los intentos (Accidente, Suicidio, Homicidio e Indeterminado) se compararon agregando un término de interacción (intervención*grupo de intento) al modelo anterior. Resultados: Se analizaron un total de 127.866 muertes por todas las causas externas, incluidas 65.538 de 2009 a 2010 y 62.373 de 2012 a 2013. La mortalidad asociada a plaguicidas disminuyó del 9,7% (2009-2010) al 6,5% (2012-2013) ( p < 0,001). El AOR (IC del 95%) de la intervención sobre la mortalidad asociada a plaguicidas fue de 0,59 (0,56-0,62). Los AOR de la intervención según intención fueron 0,72 (0,55-0,96) en el grupo Accidente, 0,61 (0,58-0,64) en el grupo Suicidio, 1,29 (0,43-3,87) en el grupo Homicidio y 0,44 (0,38-0,50) en el grupo el grupo Indeterminado. Conclusión: La política nacional de salud pública que prohibió el paraquat resultó en una disminución significativa de la mortalidad asociada a pesticidas.

Background: Paraquat is associated with a high rate of fatalities in acute poisoning. This study aimed to examine the association between the national public health policy that banned the use of paraquat and the incidence of pesticide-associated mortality. Methods: All external causes of death from 2009 to 2013 of Korea were analyzed. The intervention was a national public health policy that annulled the authorized use (2011) and banned the purchase of paraquat (2012). Two periods were compared as follows: before (2009-2010) and after (2012-2013) the intervention period. The main outcome was pesticide-associated death coded on the death certificate. Multivariable logistic regression analysis adjustment for gender, age, season and weekday of death, province, education level, marital status, and occupation was performed to calculate adjusted odds ratios (AORs) and 95% confidence intervals (CIs) for pesticide-associated mortality. The effect sizes of the intervention across all intents (Accident, Suicide, Homicide, and Undetermined) were compared by adding an interaction term (intervention*intent group) to the above model. Results: A total of 127,866 deaths from for all external causes were analyzed, including 65,538 from 2009 to 2010 and 62,373 from 2012 to 2013. Pesticide-associated mortality decreased from 9.7% (2009-2010) to 6.5% (2012-2013) (p < 0.001). The AOR (95% CI) of the intervention on pesticide-associated mortality was 0.59 (0.56-0.62). The AORs of the intervention according to intent were 0.72 (0.55-0.96) in the Accident group, 0.61 (0.58-0.64) in the Suicide group, 1.29 (0.43-3.87) in the Homicide group, and 0.44 (0.38-0.50) in the Undetermined group. Conclusion: The national public health policy that banned paraquat resulted in a significant decrease in pesticide-associated mortality.

Objetivo En Corea, el registro de herbicidas que contienen paraquat se canceló en noviembre de 2011 y su venta se prohibió por completo en noviembre de 2012. Evaluamos el efecto de la prohibición del paraquat sobre la epidemiología y la mortalidad del envenenamiento inducido por herbicidas. Materiales y métodos Este estudio retrospectivo analizó pacientes tratados por intoxicación por herbicidas en 17 departamentos de emergencia de Corea del Sur entre enero de 2010 y diciembre de 2014. Se compararon las tasas de mortalidad general y de paraquat antes y después de la prohibición. Los factores asociados con la mortalidad por herbicidas se evaluaron mediante análisis logístico. Para determinar si hubo cambios en las tasas de mortalidad antes y después de la prohibición de las ventas de paraquat y el momento de dichos cambios significativos en la mortalidad, se utilizó el software R, versión 3.0.3 (paquete, bcp) para realizar un punto de cambio bayesiano. análisis. Resultados Se inscribieron 2257 pacientes tratados por intoxicación por herbicidas (paraquat = 46,8%). Las tasas de mortalidad general y por intoxicación por paraquat fueron del 40,6% y 73,0%, respectivamente. La disminución de la tasa de mortalidad por intoxicación por paraquat (antes, 75% versus después, 67%, p = 0,014) podría estar asociada con una mayor intencionalidad. El análisis logístico multivariable reveló que la prohibición del paraquat era un predictor independiente de disminución de la mortalidad por intoxicación por herbicidas ( p = 0,035). Hubo dos puntos de cambio importantes en las tasas de mortalidad de herbicidas, aproximadamente 3 meses después de la prohibición inicial del paraquat y 1 año después de la prohibición completa de las ventas. Conclusión Este estudio sugiere que la prohibición del paraquat disminuyó la ingestión intencional de herbicidas y contribuyó a reducir la mortalidad asociada al envenenamiento por herbicidas. El análisis de los puntos de cambio sugiere que se requirió un cierto periodo de tiempo para la manifestación de los resultados de las medidas regulatorias.

Purpose In Korea, registration of paraquat-containing herbicides was canceled in November 2011, and sales thereof were completely banned in November 2012. We evaluated the effect of the paraquat ban on the epidemiology and mortality of herbicide-induced poisoning. Materials and Methods This retrospective study analyzed patients treated for herbicide poisoning at 17 emergency departments in South Korea between January 2010 and December 2014. The overall and paraquat mortality rates were compared pre- and post-ban. Factors associated with herbicide mortality were evaluated using logistic analysis. To determine if there were any changes in the mortality rates before and after the paraquat sales ban and the time point of any such significant changes in mortality, R software, version 3.0.3 (package, bcp) was used to perform a Bayesian change point analysis. Results We enrolled 2257 patients treated for herbicide poisoning (paraquat=46.8%). The overall and paraquat poisoning mortality rates were 40.6% and 73.0%, respectively. The decreased paraquat poisoning mortality rate (before, 75% vs. after, 67%, p=0.014) might be associated with increased intentionality. The multivariable logistic analysis revealed the paraquat ban as an independent predictor that decreased herbicide poisoning mortality (p=0.035). There were two major change points in herbicide mortality rates, approximately 3 months after the initial paraquat ban and 1 year after complete sales ban. Conclusion This study suggests that the paraquat ban decreased intentional herbicide ingestion and contributed to lowering herbicide poisoning-associated mortality. The change point analysis suggests a certain timeframe was required for the manifestation of regulatory measures outcomes.

El paraquat es un herbicida altamente tóxico capaz de generar estrés oxidativo y producir daño cerebral después de una exposición crónica. El objetivo de esta investigación fue investigar la contribución de las mitocondrias al mecanismo molecular de la apoptosis en un modelo experimental in vivo de la neurotoxicidad del paraquat. Las ratas hembra adultas Sprague-Dawley recibieron paraquat (10 mg / kg i.p.) o solución salina una vez a la semana durante un mes. El tratamiento con paraquat aumentó los niveles de anión superóxido cortical y estriatal en un 45% y un 18%, respectivamente. Como consecuencia, la actividad de la aconitasa mitocondrial se inhibió significativamente en la corteza cerebral y el cuerpo estriado. El tratamiento con paraquat aumentó los niveles de peroxidación de lípidos corticales y estriatales en un 16% y 28%, respectivamente, en comparación con las mitocondrias de control. Además, los niveles de cardiolipina cortical y estriatal disminuyeron en un 13% y 49%, respectivamente. Se observó una mayor asociación de Bax y Bak con las membranas mitocondriales después del tratamiento con paraquat en la corteza cerebral y el cuerpo estriado. Además, el paraquat indujo la liberación de citocromo cy AIF de las mitocondrias. Estos hallazgos apoyan la conclusión de que una dosis semanal de paraquat durante cuatro semanas induce un daño oxidativo que activa las vías mitocondriales asociadas con los mecanismos moleculares de la muerte celular. La liberación de proteínas apoptógenas de las mitocondrias al citosol después del tratamiento con paraquat sería la consecuencia de una alteración en la permeabilidad de la membrana mitocondrial debido a la presencia de niveles elevados de aniones superóxido. Además, nuestros resultados sugieren que, bajo exposición crónica, las mitocondrias estriatales eran más sensibles al daño oxidativo del paraquat que las mitocondrias corticales. Incluso en presencia de un alto estrés oxidativo en el cuerpo estriado, se alcanzaron niveles iguales de apoptosis en ambas áreas del cerebro.

Paraquat is a highly toxic herbicide capable of generating oxidative stress and producing brain damage after chronic exposure. The aim of this research was to investigate the contribution of mitochondria to the molecular mechanism of apoptosis in an in vivo experimental model of paraquat neurotoxicity. Sprague-Dawley adult female rats received paraquat (10 mg/kg i.p.) or saline once a week during a month. Paraquat treatment increased cortical and striatal superoxide anion levels by 45% and 18%, respectively. As a consequence, mitochondrial aconitase activity was significantly inhibited in cerebral cortex and striatum. Paraquat treatment increased cortical and striatal lipid peroxidation levels by 16% and 28%, respectively, as compared with control mitochondria Also, cortical and striatal cardiolipin levels were decreased by 13% and 49%, respectively. Increased Bax and Bak association to mitochondrial membranes was observed after paraquat treatment in cerebral cortex and striatum. Also, paraquat induced cytochrome c and AIF release from mitochondria. These findings support the conclusion that a weekly dose of paraquat during four weeks induces oxidative damage that activates mitochondrial pathways associated with molecular mechanisms of cell death. The release of apoptogenic proteins from mitochondria to cytosol after paraquat treatment would be the consequence of an alteration in mitochondrial membrane permeability due to the presence of high superoxide anion levels. Also, our results suggest that under chronic exposure, striatal mitochondria were more sensitive to paraquat oxidative damage than cortical mitochondria. Even in the presence of a high oxidative stress in striatum, equal levels of apoptosis were attained in both brain areas.

Este estudio observacional examinó el resultado de los pacientes pediátricos taiwaneses con intoxicación por paraquat y comparó estos datos con los datos publicados sobre intoxicaciones por paraquat de otros centros internacionales de intoxicación. Métodos: Realizamos un estudio retrospectivo en niños con intoxicación aguda por paraquat que fueron ingresados ​​en el Hospital Conmemorativo de Chang Gung durante un período de 10 años (2000-2010). De los 193 pacientes con intoxicación por paraquat, solo 6 eran niños. Resultados: La edad media fue de 8,85 ± 5,55 (1-15,6) años. Los pacientes más jóvenes habían ingerido accidentalmente paraquat, mientras que los pacientes mayores habían ingerido intencionalmente paraquat. La mayoría de los pacientes fueron derivados en un período relativamente corto (0,5-2,0 horas). La intoxicación por paraquat se asoció con una alta morbilidad y a menudo resultó en complicaciones graves, incluido el síndrome de dificultad respiratoria aguda y la insuficiencia multiorgánica. Las complicaciones incluyeron shock (50,0%), hipoxemia (33,3%), insuficiencia respiratoria (33,3%), náuseas / vómitos (16,7%), dolor abdominal (33,3%), hepatitis (66,7%), hemorragia del tracto gastrointestinal (33,3%), insuficiencia renal aguda (33,3%) y convulsiones (16,7%). Los pacientes fueron tratados de forma agresiva con un protocolo de desintoxicación estándar que consistía en lavado gástrico, carbón activo, hemoperfusión con carbón, y terapias con ciclofosfamida y pulsos de esteroides. Las infecciones bacterianas secundarias fueron frecuentes después de la hospitalización e incluyeron sepsis (33,3%), neumonía (33,3%) e infección del tracto urinario (50,0%). Al final, 2 pacientes (33,3%) fallecieron por insuficiencia multiorgánica, a pesar de la reanimación intensiva. Conclusiones: Nuestros datos (tasa de mortalidad, 33,3%) son comparables a los datos de otros informes publicados de otros centros de toxicología internacionales. Evidentemente, un diagnóstico rápido de intoxicación por paraquat y la institución inmediata de un protocolo de desintoxicación es un requisito previo para un resultado favorable.

This observational study examined the outcome of Taiwanese pediatric patients with paraquat poisoning and compared these data with the published data on paraquat poisonings from other international poisoning centers. Methods: We performed a retrospective study on children with acute paraquat poisoning that were admitted to the Chang Gung Memorial Hospital during a period of 10 years (2000-2010). Of the 193 paraquat poisoning patients, only 6 were children. Results: The mean age was 8.85 ± 5.55 (1-15.6) years. Younger patients had accidentally swallowed paraquat, whereas older patients had intentionally ingested paraquat. Most patients were referred within a relatively short period (0.5-2.0 hours). Paraquat poisoning was associated with high morbidity and often resulted in severe complications, including acute respiratory distress syndrome and multiple-organ failure. The complications included shock (50.0%), hypoxemia (33.3%), respiratory failure (33.3%), nausea/vomiting (16.7%), abdominal pain (33.3%), hepatitis (66.7%), gastrointestinal tract bleeding (33.3%), acute renal failure (33.3%), and seizures (16.7%). Patients were treated aggressively with a standard detoxification protocol consisting of gastric lavage, active charcoal, charcoal hemoperfusion, and cyclophosphamide and steroid pulse therapies. Secondary bacterial infections were common after hospitalization and included sepsis (33.3%), pneumonia (33.3%), and urinary tract infection (50.0%). In the end, 2 patients (33.3%) died from multiple-organ failure, despite intensive resuscitation. Conclusions: Our data (mortality rate, 33.3%) are comparable to the data of other published reports from other international poison centers. Evidently, a prompt diagnosis of paraquat poisoning and an immediate institution of a detoxification protocol is a prerequisite for a favorable outcome.